IDOMAGI

Chỉ định:

Linezolid được dùng cho người lớn trong các trường hợp nhiễm trùng do các chủng vi khuẩn nhạy cảm:

– Nhiễm trùng do Enterococcus faecum đã kháng vancomycin, bao gồm cả các trường hợp đang bị nhiễm khuẩn huyết.

– Viêm phổi bệnh viện do Staphylococus aureus (có tác dụng với cả chủng nhạy cảm và kháng methicillin).

– Viêm phổi mắc phải cộng đồng do Streptococcus pneumoniae (chỉ có tác dụng với chủng nhạy cảm với penicillin), bao gồm cả trường hợp đang nhiễm khuẩn huyết, hoặc Streptococcus aureus (chỉ có tác dụng với chủng nhạy cảm với methicillin).

– Nhiễm trùng da biến chứng do Staphylococus aureus (cả chủng nhạy cảm và kháng methicilin), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae.

Liều dùng:

Thời gian điều trị phụ thuộc vào tác nhân gây bệnh, tình trạng nhiễm trùng, mức độ nghiêm trọng của bệnh và đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân.

Thời gian điều trị tối đa là 28 ngày. Sự an toàn và hiệu quả của linezolid khi dùng thời gian dài hơn 28 ngày vẫn chưa được xác nhận.

Khuyến cáo không tăng liều hoặc kéo dài thời gian điều trị cho bệnh nhiễm trùng đồng thời liên quan đến nhiễm khuẩn huyết.

Liều khuyến nghị như sau

– Nhiễm trùng do Enterococcus faecum đã kháng vancomycin: 600 mg x 2 lần/ngày x 14 – 28 ngày.

– Viêm phổi bệnh viện, nhiễm trùng da biến chứng, viêm phổi mắc phải cộng đồng: 600 mg x 2 lần/ngày x 10 – 14 ngày.

Bệnh nhân suy thận, suy gan, bệnh nhân cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều.

Cách dùng:

Thuốc dùng đường uống, có thể uống lúc đói hoặc no.

Chống chỉ định:

Quá mẫn với linezolid hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Không sử dụng linezolid ở bệnh nhân đang dùng (hoặc đã dùng trong vòng 2 tuần qua) các thuốc ức chế monoamin oxidase A hoặc B (ví dụ: Phenelzin, isocarboxazid, selegilin, moclobemid).

Trừ khi có sẵn phương tiện để theo dõi và giám sát chặt chẽ huyết áp, không dùng linezolid cho bệnh nhân có các tình trạng lâm sàng dưới đây hoặc đang dùng các loại thuốc sau:

– Bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát, u tế bào ưa crom, carcinoid, nhiễm độc do tuyến giáp, trầm cảm lưỡng cực, bệnh tâm thần phân liệt, tình trạng rối loạn chức năng nhận thức cấp tính.

– Bệnh nhân dùng bất kỳ loại thuốc nào sau đây: Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin, thuốc chống trầm cảm ba vòng, các thuốc kháng thụ thể serotonin 5-HT1 (các triptan),  các thuốc cường giao cảm trực tiếp hoặc gián tiếp (bao gồm các thuốc giãn phế quản tác động lên hệ giao cảm, pseudoephedrin và phenylpropanolamin), các thuốc co mạch (ví dụ epinephrin, norepinephrin), các thuốc có tác dụng tương tự dopamin (ví dụ dopamin, dobutamin), pethidin hoặc buspiron.

Các dữ liệu nghiên cứu trên động vật cho thấy linezolid và các chất chuyển hóa của nó có thể chuyển vào sữa mẹ và vì thế nên ngưng cho trẻ bú mẹ trước và trong thời gian dùng thuốc.

Các trường hợp thận trọng khi dùng thuốc:

Các tình trạng cần thận trọng:

Suy tủy:

Suy tủy (bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu, thiếu máu không tái tạo được và giảm tiểu cầu) đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng linezolid. Trong những trường hợp đã biết, khi ngưng dùng linezolid, các thông số huyết học bị ảnh hưởng đã tăng đối với mức trước điều trị. Công thức máu đầy đủ phải được theo dõi hàng tuần ở bệnh nhân đã dùng linezolid, đặc biệt là ở những người dùng linezolid lâu hơn hai tuần, những người đã bị suy tủy, những người dùng đồng thời thuốc ức chế tủy xương, hoặc những người có bệnh mãn tính đã hoặc đang được điều trị bằng thuốc kháng sinh. Cần xem xét ngưng điều trị bằng linezolid ở những bệnh nhân tình trạng suy tủy tiến triển hoặc xấu đi.

Tiêu chảy liên quan kháng sinh và viêm đại tràng:

Tiêu chảy liên quan kháng sinh và bệnh viêm ruột kết liên quan kháng sinh, trong đó có viêm đại tràng giả mạc và tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile đã được báo cáo trong kết hợp với việc sử dụng của gần như tất cả các kháng sinh bao gồm linezolid và có thể dao động trong mức độ nghiêm trọng từ tiêu chảy nhẹ đến viêm đại tràng gây tử vong. Do đó, điều quan trọng là phải xem xét chẩn đoán ở những bệnh nhân bị tiêu chảy nặng trong hoặc sau khi sử dụng linezolid. Nếu bị tiêu chảy liên quan kháng sinh hoặc viêm đại tràng liên quan kháng sinh bị nghi ngờ hoặc đã xác định, nên ngưng điều trị thuốc kháng sinh, kể cả linezolid, và các biện pháp điều trị thích hợp nên được bắt đầu ngay lập tức. Các thuốc ức chế nhu động ruột bị chống chỉ định trong tình huống này.

Bệnh lý thần kinh ngoại vi và thần kinh thị giác:

Bệnh lý thần kinh ngoại vi, cũng như bệnh lý thần kinh thị giác và viêm dây thần kinh thị giác đôi khi tiến triển đến mất thị lực, đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng linezolid; chủ yếu là ở những bệnh nhân được điều trị trong thời gian dài hơn so với thời gian khuyến cáo tối đa là 28 ngày.

Tất cả các bệnh nhân cần được tư vấn để báo cáo các triệu chứng suy giảm thị lực, chẳng hạn như những thay đổi về thị lực như mờ mắt, thay đổi màu sắc nhìn thấy, khó nhìn chi tiết hoặc tầm nhìn bị hạn chế, cần được kiểm tra mắt. Nếu bệnh nhân dùng linezolid lâu hơn 28 ngày, chức năng thị giác của họ cần được theo dõi thường xuyên.

Hội chứng serotonin:

Sự xuất hiện của hội chứng serotonin có liên quan với việc dùng linezolid chung với các thuốc serotonin, bao gồm cả thuốc chống trầm cảm như thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) đã được báo cáo. Do đó chống chỉ định dùng chung linezolid và các thuốc serotonin, trừ trường hợp việc phối hợp này là cần thiết. Trong trường hợp này bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng serotonin như rối loạn chức năng nhận thức, sốt cao, tăng phản xạ và mất phối hợp. Nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng xảy ra bác sỹ nên xem xét ngừng một trong hai hoặc cả hai thuốc; nếu ngưng các thuốc serotonin đang dùng chung, bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng khi ngưng thuốc.

Nhiễm trùng máu bao gồm cả những người có bệnh nhiễm trùng ống thông tại chỗ:

Tỷ lệ tử vong vượt mức đã được nhìn thấy ở những bệnh nhân điều trị với linezolid so với vancomycin / dicloxacillin / oxacillin trong một nghiên cứu mở ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với bệnh nhiễm trùng ống thông liên quan đến nội mạch [78/363 (21,5%) so với 58/363 (16,0%)]. Trong khi nguyên nhân chưa được xác định, quan sát mất cân bằng này xảy ra chủ yếu ở những bệnh nhân được điều trị với linezolid mà trong người có các mầm bệnh Gram âm, có mầm bệnh Gram âm và Gram dương hỗn hợp, hoặc ở những bệnh nhân nhiễm trùng Gram dương nhưng có tiềm ẩn những mầm bệnh khác chưa xác định lúc ban đầu.

Linezolid không được chấp thuận và không nên được sử dụng để điều trị các bệnh nhân bị nhiễm trùng máu ống thông hay các nhiễm trùng ống thông tại chỗ.

Linezolid không có hoạt động lâm sàng chống lại các mầm bệnh Gram âm và không được chỉ định điều trị các bệnh nhiễm trùng Gram âm. Điều quan trọng là liệu pháp Gram âm cụ thể được bắt đầu ngay lập tức nếu chứng minh hoặc nghi ngờ có đồng thời nhiễm một mầm bệnh Gram âm.

Nhiễm acid lactic:

Nhiễm acid lactic đã được báo cáo với việc sử dụng linezolid. Những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm toan chuyển hóa bao gồm buồn nôn tái phát hoặc nôn mửa, đau bụng, mức bicarbonat thấp, hoặc tăng thông khí trong khi dùng linezolid sẽ nhận được chăm sóc y tế ngay lập tức. Nếu nhiễm acid lactic xảy ra, những lợi ích của việc tiếp tục sử dụng linezolid nên được cân nhắc với những rủi ro tiềm ẩn.

Co giật:

Co giật đã được báo cáo xảy ra ở những bệnh nhân trong khi điều trị với linezolid. Trong hầu hết các trường hợp, tiền sử động kinh hoặc các yếu tố nguy cơ co giật đã được báo cáo. Bệnh nhân cần được tư vấn để thông báo cho thầy thuốc nếu họ có tiền sử động kinh.

Bội nhiễm:

Ảnh hưởng của việc điều trị với linezolid trên hệ sinh vật bình thường chưa được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng.

Việc sử dụng thuốc kháng sinh đôi khi có thể gây nên sự phát triển của các sinh vật không nhạy cảm. Ví dụ, khoảng 3% bệnh nhân dùng linezolid theo liều khuyến cáo từng bị Candida liên quan đến thuốc trong các thử nghiệm lâm sàng. Nếu bội nhiễm xảy ra trong khi điều trị, cần thực hiện các biện pháp thích hợp.

Lactose:

Thành phần tá dược của thuốc này có lactose vì vậy không nên dùng thuốc này cho bệnh nhân bị di truyền không dung nạp galactose, bị thiếu hụt lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

Các khuyến cáo dùng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Thời kỳ mang thai:

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng linezolid ở phụ nữ mang thai, do đó không nên dùng linezolid trong thời kỳ mang thai, trừ khi thật cần thiết và chỉ khi những lợi ích dự kiến lớn hơn những rủi ro tiềm ẩn.

Thời kỳ cho con bú:

Không biết thuốc có đi vào sữa mẹ hay không. Phụ nữ cho con bú nên ngưng dùng thuốc trước và trong khi điều trị với linezolid.

Tác động của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc:

Bệnh nhân nên được cảnh báo về khả năng chóng mặt hoặc các triệu chứng suy giảm thị lực trong khi điều trị với linezolid và khuyến cáo không nên lái xe hoặc vận hành máy móc thiết bị nếu có các triệu chứng này xảy ra.

Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác:

Các chất ức chế monoamin oxidase:

Linezolid là một chất ức chế không chọn lọc monoamin oxidase (MAO) có hồi phục. Có rất ít dữ liệu từ các nghiên cứu tương tác thuốc và về độ an toàn của linezolid khi sử dụng ở bệnh nhân dùng đồng thời những thuốc có thể gây nguy cơ ức chế monoamin oxidase  (MAO). Vì vậy, không nên dùng linezolid trong những trường hợp này trừ khi có thể theo dõi và giám sát chặt chẽ người dùng thuốc.

Khả năng tương tác với thuốc gây tăng huyết áp:

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh có huyết áp bình thường, linezolid gia tăng việc tăng huyết áp gây ra bởi pseudoephedrin và phenylpropanolamin hydroclorid. Dùng chung linezolid với pseudoephedrin hoặc phenylpropanolamin làm tăng trung bình huyết áp tâm thu theo thứ tự từ 30-40 mmHg, so với mức tăng 11-15 mmHg khi chỉ dùng linezolid, 14-18 mmHg khi chỉ dùng một trong hai thuốc pseudoephedrin hoặc phenylpropanolamin và 8-11 mmHg khi dùng giả dược. Nghiên cứu tương tự ở các đối tượng huyết áp cao chưa được thực hiện. Cần thận trọng xem xét liều lượng của các thuốc có tác động co mạch, bao gồm các thuốc có liên quan đến dopamin, để đạt được đáp ứng mong muốn khi dùng đồng thời với linezolid.

Khả năng tương tác với serotonin:

Khả năng tương tác thuốc với dextromethorphan đã được nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Những đối tượng này được cho dùng dextromethorphan (hai liều 20 mg cách nhau 4 giờ) có hoặc không có kèm theo linezolid. Không có triệu chứng nào của hội chứng serotonin (rối loạn chức năng nhận thức, mê sảng, bồn chồn, run rẩy, ửng đỏ, toát mồ hôi, sốt cao) quan sát được ở những đối tượng bình thường dùng linezolid và dextromethorphan.
Kinh nghiệm sau khi thuốc lưu hành: Có một báo cáo về một bệnh nhân bị tác động giống hội chứng serotonin khi dùng linezolid và dextromethorphan và đã hồi phục sau khi ngưng sử dụng cả hai thuốc đó.

Trên lâm sàng khi dùng linezolid cùng với các thuốc liên quan đến serotonin, bao gồm các thuốc chống trầm cảm, ví dụ như các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI), đã có những ca bị hội chứng serotonin được báo cáo. Vì vậy, tuy việc dùng đồng thời là bị chống chỉ định (xem mục Chống chỉ định), việc theo dõi các bệnh nhân được điều trị với linezolid và các thuốc serotonergic là cần thiết, như đã mô tả trong mục Các tình trạng cần thận trọng.

Sử dụng cùng với các thực phẩm giàu tyramin:

Không có đáp ứng làm tăng huyết áp đáng kể nào quan sát được ở những đối tượng dùng linezolid cùng với tyramin dưới 100 mg. Điều này cho thấy chỉ cần tránh dùng quá nhiều thực phẩm và đồ uống có hàm lượng tyramin cao (ví dụ như phô mai, dịch chiết men bia, đồ uống có cồn và các sản phẩm đậu nành lên men như nước tương).

Các thuốc được chuyển hoá bởi cytochrom P₄₅₀:

Không phát hiện thấy linezolid được chuyển hoá bởi hệ thống enzym cytochrom P₄₅₀ (CYP) và nó không ức chế bất kỳ đồng phân nào của CYP ở người (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) một cách đáng kể về mặt lâm sàng. Tương tự, linezolid cũng không gây cảm ứng các đồng phân enzym P₄₅₀ ở chuột. Vì vậy không tiên lượng được có tương tác nào của linezolid với các thuốc cảm ứng CYP₄₅₀.

Rifampicin:

Tác động của rifampicin lên dược động học của linezolid được nghiên cứu trên 16 người tình nguyện nam trưởng thành khoẻ mạnh dùng linezolid 600 mg hai lần một ngày trong 2,5 ngày có kèm hoặc không kèm rifampicin 600 mg x 1 lần/ngày trong 8 ngày. Rifampicin làm giảm C_max và AUC của linezolid trung bình lần lượt là 21% và 32%. Cơ chế của tương tác này và ý nghĩa lâm sàng của nó chưa được biết đến.

Warfarin:

Khi warfarin được thêm vào phác đồ điều trị linezolid ở trạng thái ổn định, mức INR tối đa trung bình giảm 10% khi dùng chung và AUC INR giảm 5%. Chưa có đủ dữ liệu trên bệnh nhân dùng warfarin và linezolid để đánh giá ý nghĩa lâm sàng, nếu có, của những phát hiện trên.

Tác dụng không mong muốn:

Một số phản ứng có hại của linezolid xảy ra trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân người lớn dùng theo liều khuyến cáo lên đến 28 ngày ghi nhận được như sau:

Thường gặp, ADR > 1/100:

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Nhiễm nấm Candida (ở miệng, ở âm đạo).

Rối loạn hệ thần kinh: Nhức đầu, sai lệch vị (vị kim loại).

Rối loạn tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn, ói mửa.

Rối loạn gan mật: Bất thường chức năng gan; tăng AST, ALT hoặc phosphat kiềm.

Rối loạn thận và tiết niệu: Tăng BUN (Blood urea nitrogen)

Xét nghiệm:

Hóa học: Tăng LDH, creatin kinase, lipase, amylase hoặc đường huyết. Giảm protein toàn phần, albumin, natri hoặc calci. Tăng hoặc giảm kali hoặc bicarbonat.

Huyết học: Tăng bạch cầu trung tính hoặc bạch cầu ái toan. Giảm hemoglobin, hematocrit hoặc số lượng hồng cầu. Tăng hoặc giảm tiểu cầu hoặc bạch cầu.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100:

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Viêm âm đạo.

Các rối loạn máu và hệ bạch huyết: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan.

Rối loạn tâm thần: Mất ngủ.

Rối loạn hệ thần kinh: Chóng mặt, buồn ngủ, dị cảm.

Rối loạn mắt: Mờ mắt.

Rối loạn tai và mê cung: Ù tai.

Rối loạn mạch máu: Tăng huyết áp, viêm tĩnh mạch, viêm tắc tĩnh mạch.

Rối loạn tiêu hóa: Viêm tụy, viêm dạ dày, đau bụng khu trú hoặc lan tỏa, táo bón, khô miệng, khó tiêu, viêm lưỡi, phân lỏng, viêm miệng, lưỡi đổi màu hoặc rối loạn.

Rối loạn gan mật: Tăng bilirubin.

Rối loạn da và các mô dưới da: Nổi mày đay, viêm da, toát mồ hôi, ngứa, phát ban.

Rối loạn thận và tiết niệu: Tiểu nhiều, tăng creatinin.

Rối loạn hệ thống sinh sản: Rối loạn âm đạo.

Rối loạn chung: Ớn lạnh, mệt mỏi, sốt, khát nước.

Xét nghiệm:

Hóa học: Tăng natri hoặc calci, giảm đường huyết, tăng hoặc giảm clorid.

Huyết học: Tăng số lượng hồng cầu lưới, giảm bạch cầu trung tính.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000:

Rối loạn tim: Chứng loạn nhịp tim (nhịp tim nhanh).

Rối loạn mạch máu: Cơn thiếu máu não thoáng qua.

Rối loạn thận và tiết niệu: Suy thận.

Quá liều và cách xử trí:

Triệu chứng: Quá liều có thể gây nôn mửa, run hay mất thăng bằng.

Xử trí:

Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Trong trường hợp quá liều, nên chăm sóc hỗ trợ với duy trì lọc cầu thận. Chạy thận nhân tạo có thể tạo điều kiện cho sự loại bỏ nhanh chóng linezolid. Khoảng 30% liều dùng linezolid được loại bỏ trong 3 giờ thẩm phân máu, nhưng không có dữ liệu về việc loại bỏ linezolid với thẩm phân phúc mạc hoặc truyền máu.

Các đặc tính dược lực học:         

Linezolid là một tác nhân kháng khuẩn tổng hợp thuộc một lớp thuốc kháng sinh mới, các oxazolidinon.  In vitro, thuốc chống lại các vi khuẩn Gram dương hiếu khí và vi sinh vật kỵ khí.

Linezolid ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn thông qua một cơ chế tác dụng khác với các tác nhân kháng khuẩn khác. Do đó, sự kháng chéo giữa linezolid và các thuốc kháng sinh khó thể xảy ra. Linezolid liên kết với ribosom vi khuẩn (23S của RNA ở các tiểu đơn vị 50S) và ngăn chặn sự hình thành ribosom 70s là một thành phần thiết yếu của quá trình dịch mã. Các kết quả nghiên cứu đã chỉ ra linezolid là kìm khuẩn đối với enterococci và staphylococci, diệt khuẩn đối với phần lớn các chủng streptococci.

Phổ kháng khuẩn:

Vi khuẩn nhạy cảm:

Gram dương hiếu khí:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus aureus

Coagulase negative staphylococci

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Group C streptococci

Group G streptococci

Gram dương kỵ khí:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus sp

Vi khuẩn đề kháng:

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria sp

Enterobacteriaceae

Pseudomonas sp

Các đặc tính dược động học:

Hấp thụ

Linezolid được hấp thụ nhanh và rộng rãi sau một liều uống. Nồng độ huyết tương tối đa đạt khoảng 1-2 giờ sau khi dùng thuốc, và khả dụng sinh học tuyệt đối là khoảng 100%. Vì vậy,

linezolid có thể được cho uống không cần chỉnh liều.

Sự hấp thu linezolid không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, có thể dùng thuốc mà không quan tâm đến thời gian của bữa ăn. Thời gian để đạt nồng độ tối đa bị trì hoãn từ 1,5 giờ đến 2,2 giờ và Cmax giảm khoảng 17% khi dùng chung với bữa ăn có nhiều chất béo.

Phân phối

Linezolid dễ dàng phân phối đến các mô, tỉ lệ gắn kết với protein huyết tương khoảng 31% và không phụ thuộc vào nồng độ.

Chuyển hóa

Linezolid chủ yếu được chuyển hóa bởi quá trình oxy hóa của vòng morpholin, cho hai chất chuyển hóa acid carboxylic mở vòng không hoạt động: Các chất chuyển hóa aminoethoxyacetic acid (PNU-142300) và các chất chuyển hóa hydroxyethyl glycin (PNU-142586).

Thải trừ

Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ đến trung bình, linezolid chủ yếu được bài tiết qua nước tiểu: Khoảng 30% liều dùng bài tiết dưới dạng linezolid, 40% là chất chuyển hóa PNU-142586, và 10% là chất chuyển hóa PNU-142300. Hầu như không có linezolid được tìm thấy trong phân, trong khi khoảng 6% liều dùng xuất hiện trong phân dưới dạng chất chuyển hóa PNU-142586 và 3% là chất chuyển hóa PNU-142300. Thời gian bán thải trung bình của linezolid vào khoảng 5-7 giờ.