GOUTCOLCIN®

Chỉ định:

Goutcolcin được chỉ định trong:

Ðợt cấp của bệnh gút.

Phòng tái phát viêm khớp do gút và điều trị dài ngày bệnh gút: Colchicin cần phối hợp với allopurinol hoặc một thuốc acid uric – niệu (như probenecid, sulfinpyrazol) để làm giảm nồng độ urat trong huyết thanh. Liều dự phòng colchicin phải cho trước khi bắt đầu cho allopurinol hoặc liệu pháp acid uric – niệu vì nồng độ urat huyết thanh thay đổi đột ngột có thể thúc đẩy đợt gút cấp. Sau khi nồng độ urat huyết tương đã giảm tới mức mong muốn và không xảy ra đợt gút cấp nào trong vòng 3 – 6 tháng, có thể ngừng colchicin và có thể tiếp tục điều trị đơn độc thuốc làm giảm urat. Colchicin thường phối hợp với probenecid để điều trị dự phòng gút mạn tính.

Sốt Địa trung hải có tính chất gia đình (sốt chu kỳ).

Liều dùng:

Liều dùng cho người lớn:

Đợt gút cấp: Liều ban đầu là 0,6 – 1,2mg, sau đó cứ cách 1 giờ lại uống 0,60mg hoặc cứ cách 2 giờ lại uống 1,2mg cho đến khi hết đau hoặc bị nôn hay tiêu chảy. Tổng liều trung bình colchicin uống trong một đợt điều trị là 4 – 6mg. Đau và sưng khớp thường giảm sau 12 giờ và thường hết hẳn sau khi dùng thuốc 48 – 72 giờ. Nếu uống lại thì đợt uống mới phải cách lần uống cũ 3 ngày nếu không thì colchicin có thể gây độc vì thuốc có thể bị tích tụ.

Dự phòng viêm khớp gút tái phát (bệnh nhân có 1 hoặc vài đợt cấp mỗi năm): Uống colchicin liều thường dùng 0,6mg/ngày, 3 – 4 lần mỗi tuần. Dự phòng cho người bị gút phải phẫu thuật (ngay cả tiểu phẫu): 0,6mg/lần, 3 lần mỗi ngày trong 3 ngày trước và 3 ngày sau phẫu thuật.

Bệnh sốt chu kỳ (Sốt Địa trung hải có tính chất gia đình). Dự phòng lâu dài: Uống 1,2mg/ngày chia thành nhiều liều nhỏ. Nếu có rối loạn tiêu hoá, rút liều xuống 0,6mg/ngày.

Ở trẻ em độ an toàn và hiệu quả chưa được xác định. Hàm lượng 0,6mg của Goutcolcin không phù hợp để phân liều cho trẻ em.

Liều lượng ở người suy thận và suy gan: Vì thanh thải colchicin bị giảm và nửa đời đào thải tăng ở người suy thận, phải thận trọng khi dùng thuốc ở người có biểu hiện sớm tổn thương thận.

Đối với người có thanh thải creatinin vượt quá 50ml/phút, có thể uống 0,6mg/lần, 2 lần mỗi ngày.

Nếu thanh thải creatinin 35 – 50ml/phút, có thể uống 0,6mg/ngày.

Nếu thanh thải creatinin 10 -34ml/phút, có thể uống 0,6mg cách 2 – 3 ngày 1 lần.

Phải tránh dùng thuốc khi thanh thải creatinin < 10ml/phút.

Colchicin thường không được dùng cho người bệnh làm thẩm phân máu.

Cách dùng: Thuốc dùng đường uống, nên uống cả viên thuốc với một ly nước.

Chống chỉ định:

Mẫn cảm với colchicin hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Suy thận nặng.

Suy gan nặng.

Bệnh đường tiêu hoá nặng.

Bệnh tim nặng hoặc loạn đông máu.

Các trường hợp thận trọng khi dùng thuốc:

Các tình trạng cần thận trọng:

Khi dùng để điều trị đợt gút cấp: Phải thận trọng ở người suy thận hoặc suy gan.

Thận trọng với người mắc bệnh tim, bệnh gan, thận hay bệnh tiêu hóa.

Bệnh nhân cao tuổi bị suy nhược dễ bị ngộ độc do tích tụ thuốc.

Khi điều trị lâu dài colchicin, phải định kỳ đếm tế bào máu. Ngoài ra, định lượng nồng độ creatinin kinase huyết thanh (CK, creatin phosphokinase, CPK) ít nhất 6 tháng một lần ở người suy thận (thanh thải creatinin ≤ 50ml/phút) vì những bệnh nhân này có tăng nguy cơ bị bệnh cơ và suy tuỷ.

Thuốc này có chứa lactose. Bệnh nhân mắc các rối loạn chuyển hóa di truyền hiếm gặp về dung nạp galactose, chứng thiếu hụt lactase Lapp hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng thuốc này.

Các khuyến cáo dùng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Thời kỳ mang thai: Tránh dùng colchicin cho người mang thai.

Thời kỳ cho con bú: Colchicin đào thải qua sữa mẹ. Người ta chưa thấy trẻ bị ngộ độc qua đường sữa nhưng nên tránh sử dụng colchicin ở phụ nữ đang cho con bú. Nếu cần dùng thuốc thì người mẹ có thể tránh làm nồng độ thuốc cao trong sữa bằng cách uống thuốc vào buổi tối trước khi ngủ và cho con bú sau 8 giờ.

Tác động của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc:

Chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác:

Colchicin là cơ chất cho cả CYP3A4 và protein vận chuyển P-gp. Khi có mặt chất ức chế CYP3A4 hoặc P-gp, nồng độ colchicin trong máu tăng lên. Độc tính, kể cả các trường hợp tử vong, đã được báo cáo trong lúc sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 hoặc P-gp như macrolid (clarithromycin và erythromycin), ciclosporin, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, chất ức chế protease HIV, thuốc chẹn kênh calci (verapamil và diltiazem) và disulfiram.

Chống chỉ định sử dụng colchicin cho các bệnh nhân suy gan hoặc thận đang sử dụng một chất ức chế P-gp (ví dụ: Ciclosporin, verapamil hoặc quinidin) hoặc chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ: Ritonavir, atazanavir, indinavir, clarithromycin, telithromycin, itraconazol hoặc ketaconazol).

Việc giảm liều colchicin hoặc ngừng điều trị bằng colchicin được khuyến cáo ở những bệnh nhân có chức năng thận hoặc gan bình thường nếu đang điều trị với thuốc ức chế P-gp hoặc cần thiết phải dùng thuốc ức chế CYP3A4 trung bình hoặc mạnh. Nên giảm liều colchicin 4 lần khi phối hợp với thuốc ức chế P-gp và/hoặc thuốc ức chế CYP3A4 mạnh. Giảm liều colchicin 2 lần khi dùng chung với thuốc ức chế CYP3A4 trung bình.

Theo bản chất của các tác dụng phụ, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng lên công thức máu hoặc có tác dụng bất lợi lên chức năng gan và/hoặc thận.

Ngoài ra, các chất như cimetidin và tolbutamid làm giảm chuyển hóa của colchicin và vì thế nồng độ colchicin trong huyết tương tăng lên.

Nước ép bưởi chùm có thể làm tăng nồng độ colchicin huyết tương. Vì thế không nên uống nước ép bưởi chùm chung với colchicin.

Chức năng của màng nhày ruột bị thay đổi có thể gây ra kém hấp thu có hồi phục cyanocobalamin (vitamin B12).

Nguy cơ đau cơ và tiêu cơ vân gia tăng khi dùng kết hợp colchicin với các statin, fibrat, ciclosporin hoặc digoxin.

Tác dụng không mong muốn:

Thường gặp, ADR > 1/100

Buồn nôn, nôn, đau bụng.

Với liều cao: Tiêu chảy nặng, chảy máu dạ dày – ruột, nổi ban, tổn thương thận.

It gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Viêm thần kinh ngoại biên, rụng tóc, rối loạn về máu (trị liệu dài ngày), giảm tinh trùng (hồi phục được).

Vì thuốc này có chứa lactose các bệnh nhân mắc các rối loạn di truyền hiếm gặp về dung nạp galactose, chứng thiếu hụt lactase Lapp hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng thuốc này.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Tác dụng phụ thường gặp nhất khi uống colchicin là buồn nôn, đau bụng, nôn và tiêu chảy, cần ngừng dùng colchicin nếu có các triệu chứng rối loạn tiêu hóa trên vì đó là các dấu hiệu báo động sớm về khả năng có thể sẽ bị ngộ độc nặng hơn. Trị liệu chỉ được tiếp tục khi hết các triệu chứng trên và thường sau 24 – 48 giờ. Có thể dùng các thuốc chống tiêu chảy hay thuốc làm chậm nhu động ruột để điều trị tiêu chảy do colchicin gây ra.

Điều trị dài ngày: Cần theo dõi đều đặn xem người bệnh có bị tác dụng phụ không, kiểm tra đều đặn các tế bào máu, công thức bạch cầu.

Khi có các tác dụng phụ thì phải hiểu đó là dấu hiệu đầu tiên của ngộ độc. Nên ngừng dùng colchicin hoặc phải giảm liều.

Quá liều và cách xử trí:

Nhiễm độc có thể xảy ra khi dùng liều cao lặp lại nhiều lần hoặc dùng 1 lần. Tử vong đã xảy ra với liều thấp 7mg, tuy có người đã sống sót với liều cao hơn nhiều. Liều gây độc khoảng 10mg. Liều gây chết ở người ước khoảng 65mg. Ngộ độc colchicin chủ yếu là do ý đồ tự tử. Ngộ độc rất nặng và tỷ lệ tử vong rất cao (30%).

Triệu chứng:

Các triệu chứng ngộ độc xuất hiện sau khi uống thuốc từ 1 đến 8 giờ: Đau bụng nhiều và lan tỏa, nôn nhiều, liệt ruột, tiêu chảy nhiều có thể có máu. Ngoài ra còn có thể bị viêm dạ dày, đau khớp, hạ calci huyết, sốt, phát ban, kể cả ban như sốt hồng ban, sau đó là mất nước dẫn đến thiểu niệu. Tổn thương thận dẫn đến thiểu niệu và đái ra máu. Gan to và các transaminase tăng rất cao. Tổn thương mạch nặng gây sốc và trụy tim mạch. Các rối loạn về máu (tăng bạch cầu rồi sau đó là giảm bạch cầu và tiểu cầu do tổn thương tủy), thở nhanh, rụng tóc (vào ngày thứ 10). Nhược cơ nặng và có thể liệt thần kinh trung ương đi lên trong lúc bệnh nhân vẫn nhận biết được. Tử vong thường xảy ra vào ngày thứ 2 hoặc ngày thứ 3 do rối loạn nước – điện giải, suy hô hấp, trụy tim mạch và nhiễm khuẩn huyết.

Xử trí:

Không có thuốc kháng độc đặc hiệu cho ngộ độc colchicin. Nếu uống colchicin, trong vài giờ đầu, có thể rửa dạ dày hoặc gây nôn. Có thể cho than hoạt. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ: Giảm đau bụng bằng atropin, chống sốc, hỗ trợ hô hấp. Có thể dùng filgrastim để điều trị giảm huyết cầu toàn thể do nhiễm độc colchicin. Thẩm phân máu, gây lợi niệu, truyền lọc máu qua than hoạt hoặc thẩm phân màng bụng trong điều trị quá liều colchicin chưa được xác định.

Các đặc tính dược lực học:         

Colchicin, một dẫn chất của phenanthren, lấy được từ cây Colchicum (cây Bả chó). Tác dụng dược lý chính của colchicin là chống bệnh gút. Thuốc có tác dụng chống viêm yếu và không có tác dụng giảm đau. Thuốc không có tác dụng bài tiết acid uric qua nước tiểu, không có tác dụng đối với nồng độ, tính hoà tan hoặc gắn vào protein huyết thanh của urat trong huyết thanh. Tuy cơ chế tác dụng chống bệnh gút của colchicin chưa được biết đầy đủ, thuốc làm giảm đáp ứng viêm đối với lắng đọng các tinh thể mononatri urat lên các mô của khớp, có thể bằng cách ức chế chuyển hoá, di chuyển, hoá ứng động của bạch cầu đa nhân và/ hoặc các chức năng của các bạch cầu khác.

Colchicin cũng ngăn cản natri urat lắng đọng bằng cách trực tiếp làm bạch cầu đa nhân giảm sản xuất acid lactic và làm giảm thực bào nên gián tiếp giảm tạo acid (tính acid tạo thuận lợi cho các vi tinh thể urat lắng đọng). Khi uống colchicin trong vòng vài giờ đầu đợt gút cấp, trên 90% người bệnh đáp ứng tốt; nếu uống muộn hơn, sau 24 giờ, chỉ 75% người bệnh đáp ứng tốt. Tuy vậy, colchicin được coi là thuốc đứng hàng thứ hai, vì dễ gây độc khi dùng liều cao, nên có thể dùng để điều trị đợt gút cấp khi bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung nạp được các thuốc chống viêm không steroid như indometacin, ibuprofen, naproxen.

Tác dụng chống phân bào: Colchicin ức chế giai đoạn giữa (metaphase) và giai đoạn sau (anaphase) của quá trình phân chia tế bào do tác động lên thoi và lên sự biến đổi gel-sol. Sự biến đổi thể gel và thể sol ở các tế bào chưa phân chia cũng bị ức chế.

Tác dụng chống phân bào của colchicin gây ra các tác dụng có hại lên các mô đang tăng sinh như tủy xương, da và lông tóc.

Các tác dụng khác: In vitro, colchicin ức chế sự tiết ra protein A amyloid là 1 protein được tế bào gan tổng hợp và là thành phần chủ yếu của nhiễm amyloid trong bệnh sốt Địa trung hải có tính chất gia đình.

Colchicin uống gây ra một hội chứng kém hấp thu hồi phục được như giảm hấp thu cyanocobalamin (vitamin B₁₂), mỡ, natri, kali, nitơ, xylose và các đường được vận chuyển tích cực khác, như vậy dẫn đến giảm nồng độ cholesterol và caroten trong huyết thanh. Các tác dụng này do colchicin tác động lên niêm mạc hồi tràng. Colchicin làm giảm hoạt tính của lactic dehydrogenase và làm tăng hoạt tính của enzym lysosom của niêm mạc ruột. Ngoài ra, colchicin còn làm giảm thân nhiệt, ức chế trung tâm hô hấp, co thắt mạch máu làm tăng huyết áp thông qua kích thích trung tâm vận mạch.

Các đặc tính dược động học:

Hấp thu: Colchicin được hấp thu ở ống tiêu hóa và chuyển hoá một phần ở gan. Thuốc và các chất chuyển hoá vào lại đường ruột qua mật và thuốc không chuyển hoá được hấp thu từ ruột (vòng tuần hoàn ruột – gan). Nồng độ colchicin trong huyết tương giảm 1 – 2 giờ sau khi uống và sau đó lại tăng lên, có khả năng là do tái hấp thu thuốc chưa chuyển hóa.

Phân bố: Sau khi tái hấp thu, colchicin nhanh chóng loại khỏi huyết tương và phân bố vào các mô. Colchicin tập trung ở bạch cầu. Thuốc và các chất chuyển hoá cũng phân bố vào các mô khác bao gồm thận, gan, lách và ruột trừ tim, cơ xương, và não. Thuốc phân bố vào sữa mẹ và nếu uống dài ngày với liều 1 – 1,5 mg/ngày, nồng độ đỉnh của thuốc trong sữa tương tự như nồng độ trong huyết thanh và dao động từ 1,9 đến 8,6 nanogam/ml.

Đào thải: Colchicin được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn sau khi uống. Thông thường nồng độ huyết tương đạt tối đa sau 30 đến 120 phút. Thời gian bán hủy cuối cùng là 3 – 10 giờ. Tỉ lệ gắn kết với protein huyết tương khoảng 30%. Colchicin bị khử acetyl một phần ở gan và cũng bị chuyển hoá chậm ở các mô khác. Colchicin và các chất chuyển hoá chủ yếu đào thải vào phân, một số ít vào nước tiểu. Bệnh nhân suy thận nặng đào thải ít hoặc không đào thải colchicin hoặc các chất chuyển hoá vào nước tiểu, làm nửa đời thuốc trong huyết tương kéo dài hơn.