COMEGIM

Chỉ định:

Tăng huyết áp.

Suy tim sung huyết.

Bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính (đau thắt ngực ổn định).

Cách dùng, liều dùng:  

Cách dùng:

Thuốc thường được cho uống một lần/ngày vào buổi sáng, lúc đói (trước bữa ăn).

Liều dùng:  

Trong tăng huyết áp:

Liều khuyến nghị là 4 mg, uống một lần/ngày vào buổi sáng, nếu cần sau một tháng điều trị có thể tăng lên 8 mg uống một lần/ngày.

Đối với người bệnh cao tuổi, nên bắt đầu điều trị với liều 2 mg uống một lần/ngày vào buổi sáng, nếu cần sau một tháng điều trị có thể tăng lên 4 mg.

Trong suy tim sung huyết:

Bắt đầu điều trị với liều 2 mg, uống một lần/ngày vào buổi sáng. Liều hữu hiệu thường dùng điều trị duy trì là từ 2 mg đến 4 mg, mỗi ngày uống một lần.

Trong bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính (đau thắt ngực ổn định):

Liều ban đầu là 4 mg, uống một lần/ngày trong vòng 2 tuần, sau đó tăng dần đến 8 mg, uống một lần/ngày nếu bệnh nhân dung nạp được.

Liều cho bệnh nhân suy thận:

Trường hợp suy thận, liều được điều chỉnh theo mức độ suy thận dựa vào mức độ thanh thải creatinin, được tính dựa trên creatinin huyết tương, theo biểu thức Cockroft.

Độ thanh thải creatinin                        Liều khuyến cáo

Từ 30 đến 60 ml/phút                         2 mg/ngày

Từ 15 đến 30 ml/phút                         2 mg mỗi hai ngày

< 15 ml/phút                                        2 mg vào ngày thẩm phân

Một số lưu ý đặc biệt về xử lý thuốc trước và sau khi sử dụng thuốc:

Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.

Chống chỉ định:

Mẫn cảm với perindopril hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Có tiền sử bị phù mạch (phù Quinck) có liên quan đến việc dùng thuốc ức chế enzym chuyển.

Phù mạch di truyền hoặc tự phát.

Sử dụng đồng thời perindopril với các sản phẩm có chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (độ thanh thải creatinin < 60 ml/phút/1,73 m²).

Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc:

Các tình trạng cần thận trọng:

Chung

Trường hợp suy tim, mất muối nước, nguy cơ tụt huyết áp và/hoặc suy thận: Mất nhiều muối và nước (ăn nhạt hoàn toàn và/hoặc điều trị thuốc lợi tiểu), hoặc hẹp động mạch thận dẫn đến kích thích hệ renin-angiotensin. Do vậy khi chẹn hệ này bằng thuốc ức chế enzym chuyển có thể gây tụt huyết áp nhất là liều đầu và trong 2 tuần đầu điều trị, và/hoặc suy thận chức năng, đôi khi cấp tính, tuy rằng hiếm gặp và diễn ra trong một thời gian không cố định. Do đó, khi bắt đầu điều trị, cần tuân thủ một số khuyến nghị dưới đây, trong một số trường hợp đặc biệt, như sau:

Trong tăng huyết áp đã điều trị lợi tiểu từ trước, cần phải:

Ngừng thuốc lợi tiểu ít nhất 3 ngày trước khi bắt đầu dùng perindopril, rồi sau đó dùng lại nếu cần.

Nếu không thể ngừng, nên bắt đầu điều trị với liều 2mg.

Trong tăng huyết áp động mạch thận, nên bắt đầu điều trị với liều thấp 2mg (xem tăng huyết áp do mạch máu thận).

Nên đánh giá creatinin huyết tương trước khi bắt đầu điều trị và trong tháng đầu điều trị.

Trong suy tim sung huyết đã điều trị với thuốc lợi tiểu, nếu có thể nên giảm liều thuốc lợi tiểu vài ngày trước khi bắt đầu dùng perindopril.

Trên những nhóm người có nguy cơ, đặc biệt là người suy tim sung huyết nặng (độ IV), người bệnh ban đầu có huyết áp quá thấp hoặc suy chức năng thận, hoặc người bệnh đang dùng lợi tiểu liều cao, phải bắt đầu dùng liều thấp 1 mg, dưới sự theo dõi của thầy thuốc.

Suy tim sung huyết

Trên người bệnh suy tim sung huyết từ nhẹ đến vừa, không thấy thay đổi có ý nghĩa về huyết áp khi dùng liều khởi đầu 2 mg. Tuy vậy, trên người bệnh suy tim sung huyết nặng và người bệnh có nguy cơ, nên bắt đầu dùng liều thấp.

Tăng huyết áp do mạch máu thận

Tăng huyết áp do mạch máu thận phải điều trị bằng cách tái tạo mạch máu. Tuy nhiên, perindopril có thể hữu ích cho người bệnh tăng huyết áp do mạch máu thận chờ phẫu thuật chỉnh hình hoặc khi không mổ được. Khi ấy phải bắt đầu điều trị một cách thận trọng và theo dõi chức năng thận.

Bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính (đau thắt ngực ổn định/bệnh động mạch vành ổn định)

Nếu có đợt đau thắt ngực không ổn định (nặng hay không) xảy ra trong tháng đầu điều trị với perindopril, cần phải đánh giá cẩn thận lợi ích/nguy cơ trước khi tiếp tục điều trị.

Hạ huyết áp

Các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE) có thể gây hạ huyết áp. Hạ huyết áp triệu chứng hiếm thấy ở bệnh nhân tăng huyết áp không có biến chứng và có khả năng xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân đã bị giảm thể tích dịch, ví dụ, do liệu pháp lợi tiểu, hạn chế ăn muối, thẩm tách máu, tiêu chảy hoặc nôn, hoặc ở bệnh nhân có tăng huyết áp phụ thuộc renin nặng. Ở bệnh nhân suy tim có triệu chứng, có hoặc không có kèm theo suy thận, đã quan sát thấy hạ huyết áp triệu chứng. Điều này có nhiều khả năng xảy ra ở bệnh nhân suy tim nặng, do việc sử dụng các liều cao thuốc lợi tiểu quai, giảm natri huyết hoặc suy chức năng thận. Ở bệnh nhân có tăng nguy cơ hạ huyết áp triệu chứng, phải theo dõi chặt chẽ khi bắt đầu điều trị và hiệu chỉnh liều.

Nếu hạ huyết áp xảy ra, phải đặt bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa và nếu cần thiết nên tiêm truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 9 mg/ml (0,9%). Đáp ứng hạ huyết áp thoáng qua không phải là chống chỉ định đối với các liều tiếp sau, thường có thể dùng các liều này mà không có khó khăn một khi huyết áp tăng lên sau khi bù thể tích dịch. Ở một số bệnh nhân suy tim sung huyết có huyết áp bình thường hoặc thấp, hạ huyết áp toàn thân có thể xảy ra với perindopril erbumin. Tác dụng này đã được dự đoán và thường không phải lý do để ngừng điều trị. Nếu hạ huyết áp trở thành triệu chứng, có thể cần phải giảm liều hoặc ngừng sử dụng perindopril erbumin.

Hẹp van động mạch chủ và van hai lá hoặc bệnh cơ tim phì đại

Cũng như các thuốc ức chế ACE khác, nên dùng thận trọng perindopril erbumin ở bệnh nhân hẹp van hai lá và tắc nghẽn ở chỗ ra của tâm thất trái như hẹp động mạch chủ hoặc bệnh cơ tim phì đại.

Ức chế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Có bằng chứng cho thấy việc sử dụng đồng thời các chất ức chế ACE, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp). Không nên sử dụng kết hợp các thuốc ức chế ACE, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren. Nếu liệu pháp điều trị kết hợp được coi là cần thiết thì cần có sự giám sát của bác sỹ và phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận, điện giải và huyết áp của bệnh nhân.

Không nên dùng phối hợp thuốc ức chế ACE và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II ở bệnh nhân bị bệnh thận có bệnh đái tháo đường.

Suy thận

Trong trường hợp suy thận (độ thanh thải creatinin < 60 ml/phút) phải điều chỉnh liều perindopril ban đầu theo độ thanh thải creatinin của bệnh nhân và sau đó là theo đáp ứng của bệnh nhân đối với điều trị.  Thông thường phải định kỳ kiểm tra kali huyết và creatinin ở những bệnh nhân này.

Ở những bệnh nhân suy tim có triệu chứng, hạ huyết áp xảy ra sau khi bắt đầu điều trị bằng chất ức chế ACE có thể dẫn đến suy giảm thêm chức năng thận. Suy thận cấp, thường hồi phục, đã được báo cáo trong tình huống này.

Ở một số bệnh nhân tăng huyết áp có hẹp động mạch thận hai bên hoặc chỉ hẹp động mạch đến một thận, đã được điều trị bằng chất ức chế ACE, đã thấy tăng urê huyết và creatinin huyết thanh, thường dễ hồi phục sau khi ngừng điều trị. Điều này đặc biệt có thể xảy ra ở những bệnh nhân suy thận. Nếu tăng huyết áp do bệnh động mạch thận, có sự tăng nguy cơ của hạ huyết áp nặng và suy thận. Ở những bệnh nhân này, việc điều trị bắt đầu dưới sự giám sát chặt chẽ của thầy thuốc với liều thấp và chuẩn độ liều cẩn thận. Việc điều trị với thuốc lợi tiểu có thể là một yếu tố góp phần vào tình trạng trên, nên ngưng dùng thuốc lợi tiểu và theo dõi chức năng thận trong những tuần đầu tiên điều trị với perindopril erbumin.

Một số bệnh nhân tăng huyết áp trước đó không có bệnh động mạch thận đã gia tăng lượng urê huyết và creatinin huyết thanh, thường là nhẹ và thoáng qua, đặc biệt khi perindopril erbumin được dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu. Điều này có nhiều khả năng xảy ra ở bệnh nhân suy thận từ trước. Có thể cần phải giảm liều và/hoặc ngưng thuốc lợi tiểu và/hoặc perindopril erbumin.

Bệnh nhân thẩm phân máu

Các phản ứng giống phản vệ (phù nề môi và lưỡi kèm khó thở và tụt huyết áp) đã được ghi nhận trong khi thẩm phân máu với màng có tính thấm cao (polyacrylonitril) trên người bệnh được điều trị thuốc ức chế enzym chuyển. Ở những bệnh nhân này, cần cân nhắc sử dụng một loại màng thẩm phân khác hoặc dùng một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm khác.

Ghép thận

Không có kinh nghiệm về sử dụng perindopril erbumin ở bệnh nhân mới được ghép thận.

Quá mẫn/phù mạch

 Phù mạch ở mặt, tay chân, môi, niêm mạc, lưỡi, thanh môn và/hoặc thanh quản đã được ghi nhận hiếm gặp ở bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế ACE, kể cả perindopril. Triệu chứng này có thể xảy ra tại bất kỳ thời điểm nào trong khi điều trị. Trong trường hợp này, phải ngừng sử dụng perindopril ngay, sự theo dõi thích hợp được bắt đầu và tiếp tục cho đến khi khỏi hoàn toàn các triệu chứng. Trong trường hợp sưng giới hạn ở mặt và môi thì nói chung sẽ hồi phục mà không cần điều trị, mặc dù thuốc kháng histamin có tác dụng chữa khỏi triệu chứng này.

Trong vài trường hợp rất hiếm đã có ghi nhận tử vong do phù mạch liên quan đến phù thanh quản. Bệnh nhân phù ở lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản có thể gây tắc nghẽn đường hô hấp, cần điều trị cấp cứu ngay. Trường hợp này có thể sử dụng adrenalin và/hoặc duy trì thông khí quản. Cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận cho đến khi triệu chứng được giải quyết hoàn toàn và ổn định.

Bệnh nhân có tiền sử bị bệnh phù mạch không liên quan đến việc điều trị với thuốc ức chế ACE có nguy cơ cao của phù mạch trong khi dùng thuốc ức chế ACE.

Bệnh phù mạch đường ruột hiếm gặp ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế ACE. Những bệnh nhân này có biểu hiện đau bụng (có hoặc không có buồn nôn hoặc nôn); trong một số trường hợp không có tiền sử bị phù mạch ở mặt và nồng độ esterase C-1 là bình thường. Chứng phù mạch được chẩn đoán bằng các thủ thuật bao gồm chụp CT bụng, siêu âm hoặc phẫu thuật và các triệu chứng được giải quyết sau khi ngừng thuốc ức chế ACE.

Sử dụng đồng thời các chất ức chế mTOR: Bệnh nhân dùng đồng thời thuốc ức chế mTOR (ví dụ như sirolimus, everolimus, temsirolimus) có thể có nguy cơ cao bị phù mạch (ví dụ sưng phù đường hô hấp hoặc lưỡi, có hoặc không có suy hô hấp).

Phản ứng dạng phản vệ khi ly trích lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL)

 Ở vài trường hợp hiếm, bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế ACE trong khi ly trích lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) bằng dextran sulfat có thể có phản ứng dạng phản vệ đe dọa đến tính mạng. Tránh các phản ứng này bằng cách tạm thời không dùng thuốc ức chế ACE trước mỗi lần ly trích.

Phản ứng phản vệ trong khi điều trị giải cảm ứng

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE trong quá trình điều trị giải mẫn cảm (ví dụ nọc độc loài hymenoptera) đã có phản ứng phản vệ ở cùng bệnh nhân đó. Có thể tránh phản ứng này khi tạm thời không dùng thuốc ức chế ACE, nhưng phản ứng có thể tái xuất hiện khi vô ý dùng lại.

Suy gan

Ở một vài trường hợp rất hiếm, thuốc ức chế ACE có thể liên quan đến hội chứng khởi đầu là vàng da ứ mật và tiến triển thành hoại tử bạo phát và đôi khi gây tử vong. Cơ chế của hội chứng này chưa biết rõ. Bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE mà phát triển vàng da hoặc tăng enzym gan rõ rệt thì phải ngừng sử dụng thuốc ức chế ACE và cần được tiếp tục theo dõi.

Giảm bạch cầu trung tính/mất bạch cầu hạt/giảm tiểu cầu/thiếu máu

Đã có báo cáo về giảm bạch cầu trung tính/mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu máu ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE. Hiếm khi xảy ra giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường và không có các yếu tố biến chứng khác. Nên dùng perindopril một cách rất thận trọng ở bệnh nhân có bệnh mạch máu tạo keo, đang điều trị ức chế miễn dịch, đang dùng allopurinol hoặc procainamid, hoặc có sự kết hợp của các yếu tố biến chứng này, đặc biệt ở bệnh nhân có suy giảm chức năng thận trước đó. Một số bệnh nhân trong nhóm này phát triển nhiễm khuẩn nặng, trong một số ít trường hợp, nhiễm khuẩn không đáp ứng với liệu pháp kháng sinh mạnh. Nếu dùng perindopril ở các bệnh nhân này, nên theo dõi định kỳ số lượng bạch cầu và phải hướng dẫn bệnh nhân báo cáo ngay nếu có bất cứ dấu hiệu nhiễm khuẩn nào (ví dụ đau họng, sốt).

Chủng tộc

Thuốc ức chế ACE gây phù mạch ở người da đen với tỉ lệ cao hơn là ở người có màu da khác.

Cũng như các thuốc ức chế ACE khác, perindopril có thể ít có tác động hạ huyết áp trên bệnh nhân da đen so với trên các nhóm bệnh nhân khác, có thể là do tình trạng renin thấp chiếm tỷ lệ cao ở nhóm bệnh nhân da đen tăng huyết áp.

Ho

Ho đã được ghi nhận khi sử dụng thuốc ức chế ACE. Điển hình là ho khan, dai dẳng và tự hết khi ngưng thuốc. Ho do thuốc ức chế ACE cần được chẩn đoán phân biệt với các loại ho khác.

Phẫu thuật/ gây mê

Trong trường hợp gây mê đại phẫu, hoặc dẫn mê bằng thuốc có thể gây hạ áp, perindopril có thể gây tụt huyết áp do ngăn sự hình thành angiotensin II thứ phát, cần phải ngừng điều trị với perindopril một ngày trước khi phẫu thuật. Nếu hạ huyết áp xảy ra và được coi là do cơ chế này, có thể điều chỉnh bằng cách tăng thể tích máu.

Tăng kali huyết 

Đã ghi nhận sự tăng nồng độ kali trong huyết thanh ở một số bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế ACE, kể cả perindopril. Bệnh nhân có nguy cơ tăng kali huyết gồm người suy thận, cao tuổi (> 70 tuổi), đái tháo đường, tình trạng mất nước, bệnh tim mất bù cấp tính, nhiễm acid do chuyển hóa hoặc dùng thuốc lợi tiểu giữ kali (như spironolacton, eplerenon, triamteren hoặc amilorid), các chất bổ sung kali hoặc các chất thay thế muối chứa kali hoặc các bệnh nhân đang dùng các thuốc có thể làm tăng nồng độ kali huyết thanh (như là heparin, co-trimoxazol còn gọi là trimethoprim/sulfamethoxazol). Tăng kali huyết có thể gây ra tình trạng nghiêm trọng, đôi khi tử vong do loạn nhịp tim. Nếu thấy cần thiết dùng đồng thời perindopril với các thuốc nói trên, nên theo dõi thường xuyên nồng độ kali huyết thanh (xem Tương tác).

Đái tháo đường

Trên bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc uống chống đái tháo đường hoặc bằng insulin, phải kiểm tra glucose huyết trong tháng đầu điều trị bằng thuốc ức chế ACE.

Lithi

Thường không khuyến cáo dùng kết hợp lithi và perindopril.

Thuốc lợi tiểu giữ kali, các chất bổ sung kali hoặc các chất thay thế muối chứa kali

Nói chung không nên dùng kết hợp perindopril và thuốc lợi tiểu giữ kali, các chất bổ sung kali hoặc các chất thay thế muối chứa kali.

Trên người cao tuổi

Nên bắt đầu điều trị với liều 2 mg/ngày, dùng 1 lần, và phải đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu điều trị.

Trẻ em

Vì không có nghiên cứu trên trẻ em, nên trong tình trạng hiểu biết hiện nay, perindopril chống chỉ định dùng cho trẻ em.

Phụ nữ mang thai

Xem mục Các khuyến cáo dùng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú.

Thành phần tá dược của thuốc này có lactose

Không nên dùng thuốc này cho bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu enzym Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Thời kỳ mang thai

Perindopril không được dùng trong thời kỳ mang thai.

Khi đang dùng thuốc, nếu định mang thai hoặc mang thai đã được xác định, phải thay ngay điều trị bằng thuốc khác, càng sớm càng tốt. Đã có bằng chứng cho thấy nếu dùng thuốc trong ba tháng thứ 2 và thứ 3 thai kỳ, có nhiễm độc thai nhi (giảm chức năng thận, ít nước ối, chậm cốt hóa sọ), nhiễm độc sơ sinh (suy thận, hạ huyết áp, tăng kali máu). Nếu đã dùng perindopril từ ba tháng thứ 2 thai kỳ, nên làm siêu âm thận và sọ.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết perindopril có bài tiết vào sữa mẹ hay không vì vậy không dùng thuốc này ở phụ nữ cho con bú.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc:

Perindopril không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể lên khả năng lái xe và vận hành máy, nhưng phản ứng cá nhân liên quan đến hạ huyết áp có thể xảy ra ở một số bệnh nhân, đặc biệt lúc bắt đầu điều trị hoặc khi kết hợp với thuốc hạ huyết áp khác. Vì vậy, cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Tương tác, tương kỵ của thuốc:

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy việc phong tỏa hệ thống renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) qua sử dụng kết hợp các chất ức chế ACE, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren có liên quan đến tần số cao hơn các tác dụng ngoại ý như hạ huyết áp, tăng kali máu và giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp) so với sử dụng một tác nhân trên RAAS.

Thuốc làm tăng kali huyết

Một số thuốc có thể làm tăng kali trong máu như: Aliskiren, muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, NSAIDs, heparin, thuốc ức chế miễn dịch như ciclosporin hoặc tacrolimus, trimethoprim. Sự phối hợp của những thuốc này làm tăng nguy cơ tăng kali huyết.

Co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol)

Bệnh nhân dùng phối hợp perindopril với co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) có thể tăng nguy cơ tăng kali huyết.

Chống chỉ định dùng phối hợp (xem Chống chỉ định)

Aliskiren

Ở những bệnh nhân tiểu đường hay suy thận, nguy cơ tăng kali huyết, aliskiren có thể làm tăng tác dụng độc thận của thuốc ức chế ACE và bệnh tim mạch nặng lên, gây tăng tử vong.

Không nên sử dụng phối hợp (xem Các tình trạng cần thận trọng)

Aliskiren

Ở những bệnh nhân không phải là bệnh nhân tiểu đường hay suy thận, nguy cơ tăng kali huyết, aliskiren có thể làm tăng tác dụng độc thận của thuốc ức chế ACE và bệnh tim mạch nặng lên, gây tăng tử vong.

Phối hợp thuốc ức chế ACE và thuốc chẹn thụ thể angiotensin

Trong các tài liệu nghiên cứu, ở những bệnh nhân bị xơ vữa động mạch, suy tim hoặc đái tháo đường có tổn thương nội tạng, điều trị đồng thời thuốc ức chế ACE và thuốc chẹn thụ thể angiotensin có liên quan đến tần suất hạ huyết áp, ngất, tăng kali máu, làm xấu đi chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp) so với sử dụng một tác nhân trên RAAS. Việc ức chế kép (ví dụ bằng cách kết hợp một chất ức chế ACE với một chất đối kháng thụ thể angiotensin II) nên được giới hạn riêng cho từng bệnh nhân với việc theo dõi chặt chẽ chức năng thận, nồng độ kali và huyết áp.

Racecadotril

Thuốc ức chế ACE (ví dụ perindopril) được biết là gây phù mạch. Nguy cơ này có thể tăng khi dùng đồng thời với racecadotril (một loại thuốc dùng chống tiêu chảy cấp).

Chất ức chế mTOR (như sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Bệnh nhân điều trị đồng thời thuốc ức chế ACE với thuốc ức chế mTOR (được chỉ định trong chống thải ghép) có thể có nguy cơ cao bị phù mạch (xem Các tình trạng cần thận trọng).

Estramustin

Có nguy cơ tăng các phản ứng phụ như chứng phù thần kinh mạch.

Thuốc lợi tiểu giữ kali (như triamteren, amilorid…), muối kali

Tăng kali huyết (có thể gây tử vong), đặc biệt khi kết hợp với suy thận (thêm tác dụng tăng kali huyết).

Không nên phối hợp perindopril với thuốc lợi tiểu giữ kali và với các muối kali. Nếu phối hợp này tỏ ra cần thiết thì nên dùng một cách thận trọng và phải thường xuyên kiểm tra kali huyết. Để sử dụng spironolacton trong suy tim, xem bên dưới.

Lithi:

Tăng nồng độ lithi trong huyết thanh và tăng nguy cơ ngộ độc lithi đã được báo cáo trong thời gian dùng đồng thời thuốc ức chế ACE (bao gồm perindopril) với lithi. Sử dụng perindopril với lithi không được khuyến khích, nhưng nếu cần thiết kết hợp, phải theo dõi thường xuyên nồng độ lithi trong huyết thanh.

Phối hợp cần thận trọng đặc biệt khi dùng:

Thuốc trị bệnh đái tháo đường (insulin, thuốc uống hạ đường huyết)

 Các nghiên cứu dịch tễ học đã cho thấy dùng đồng thời thuốc ức chế men chuyển và thuốc trị đái tháo đường có thể làm tăng tác động hạ đường huyết với nguy cơ hạ đường huyết. Hiện tượng này dường như có thể xảy ra nhiều hơn trong những tuần điều trị đầu tiên và ở bệnh nhân suy thận.

Baclofen: Tăng tác dụng hạ huyết áp. Theo dõi huyết áp và điều chỉnh liều của thuốc hạ huyết áp nếu cần.

Thuốc lợi tiểu không giữ kali

Bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu, và đặc biệt là những người giảm thể tích và/hoặc giảm muối, có thể bị giảm huyết áp quá mức sau khi bắt đầu điều trị với thuốc ức chế ACE. Tác dụng hạ huyết áp có thể giảm bằng cách ngưng thuốc lợi tiểu, bằng cách tăng thể tích dịch hoặc muối ăn vào trước khi bắt đầu điều trị với liều perindopril thấp và tăng dần.

Ở người tăng huyết áp động mạch, khi liệu pháp lợi tiểu có thể gây ra sự suy giảm muối/thể tích, phải ngưng dùng thuốc lợi tiểu trước khi bắt đầu dùng chất ức chế ACE, trong trường hợp đó có thể dùng lại thuốc lợi tiểu không giữ kali hoặc bắt đầu dùng thuốc ức chế ACE với liều thấp và sau đó tăng dần.

Ở người suy tim sung huyết được điều trị bằng thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế ACE nên được bắt đầu với liều lượng rất thấp, sau khi giảm liều của thuốc lợi tiểu không giữ kali dùng đồng thời.

Trong mọi trường hợp, cần phải theo dõi chức năng thận (nồng độ creatinin) trong vài tuần đầu tiên khi điều trị với thuốc ức chế ACE.

Thuốc lợi tiểu giữ kali (eplerenon, spironolacton)

Với eplerenon hoặc spironolacton ở liều từ 12,5 mg đến 50 mg mỗi ngày và với liều thấp chất ức chế ACE:

Trong điều trị suy tim độ II – IV (NYHA) với phân suất tống máu < 40%, và trước đây được điều trị với thuốc ức chế ACE và thuốc lợi tiểu quai, nguy cơ tăng kali huyết, có thể gây tử vong, đặc biệt là trong trường hợp không tuân thủ các khuyến cáo khi chỉ định phối hợp thuốc.

Trước khi bắt đầu phối hợp thuốc, phải xác định là bệnh nhân không bị tăng kali huyết và suy thận.

Cần theo dõi chặt chẽ kali huyết và creatinin huyết trong tháng đầu điều trị mỗi tuần một lần khi bắt đầu, và sau đó hàng tháng.

Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), bao gồm aspirin ≥ 3g/ ngày

Khi thuốc ức chế ACE được sử dụng đồng thời với các thuốc chống viêm không steroid (acid acetylsalicylic dùng chống viêm, thuốc ức chế COX-2 và các NSAID không chọn lọc), có thể giảm tác động điều trị tăng huyết áp của thuốc ức chế men chuyển. Việc sử dụng đồng thời các chất ức chế ACE và NSAID có thể làm tăng nguy cơ bị suy giảm chức năng thận, bao gồm nguy cơ suy thận cấp và tăng kali huyết thanh, đặc biệt ở những bệnh nhân trước đó bị suy thận. Sự kết hợp nên được dùng thận trọng, đặc biệt ở người cao tuổi. Bệnh nhân cần được uống nước đầy đủ và cần theo dõi chức năng thận khi bắt đầu điều trị kết hợp và định kỳ sau đó.

Phối hợp cần thận trọng

Các thuốc hạ huyết áp và thuốc giãn mạch

Sử dụng đồng thời các thuốc này có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của perindopril. Sử dụng đồng thời với nitroglycerin và các chất nitrat khác hoặc các thuốc giãn mạch khác, có thể làm giảm thêm huyết áp.

Gliptins (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Tăng nguy cơ phù mạch, do dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) làm giảm hoạt tính của gliptin, ở bệnh nhân điều trị đồng thời với thuốc ức chế ACE.

Thuốc chống trầm cảm ba vòng/Thuốc chống loạn thần/Thuốc gây mê

Sử dụng đồng thời một số thuốc gây mê, thuốc chống trầm cảm ba vòng và thuốc chống loạn thần với thuốc ức chế ACE có thể làm giảm huyết áp thêm nữa (xem Các tình trạng cần thận trọng).

Thuốc giống giao cảm:

Thuốc giống giao cảm có thể làm giảm tác dụng điều trị tăng huyết áp của thuốc ức chế ACE.

Vàng

Các phản ứng Nitritoid (bao gồm triệu chứng đỏ bừng mặt, buồn nôn, nôn mửa và hạ huyết áp) hiếm gặp ở bệnh nhân điều trị với thuốc tiêm có chứa vàng (natri aurothiomalat) dùng phối hợp đồng thời với thuốc ức chế ACE bao gồm perindopril.

Tác dụng không mong muốn:

Các tác dụng không mong muốn sau đây đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng và/hoặc sau khi đưa thuốc ra thị trường. Các phản ứng phụ thường gặp nhất được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và theo dõi với perindopril là: Choáng váng, đau đầu, dị cảm, chóng mặt, rối loạn thị giác, ù tai, hạ huyết áp, ho, khó thở, đau bụng, táo bón, tiêu chảy, loạn vị giác, khó tiêu, buồn nôn, nôn, ngứa, phát ban, co thắt cơ và suy nhược.

Thường gặp, ADR > 1/100

Rối loạn hệ thần kinh: Đau đầu, choáng váng, chóng mặt, dị cảm.

Rối loạn mắt: Rối loạn thị giác.

Rối loạn tai và mê cung: Ù tai.

Rối loạn mạch máu: Hạ huyết áp (và các ảnh hưởng liên quan đến hạ huyết áp).

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Ho, khó thở.

Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, rối loạn tiêu hóa, khó tiêu, tiêu chảy, táo bón.

Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban, ngứa.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Chuột rút cơ bắp.

Rối loạn tổng quát: Suy nhược.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Rối loạn máu và bạch huyết: Tăng bạch cầu ái toan, có thể thấy hemoglobin giảm nhẹ khi bắt đầu điều trị.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ đường huyết, tăng kali huyết (có thể hồi phục khi ngưng dùng thuốc), hạ natri huyết.

Rối loạn tâm thần: Rối loạn tính khí hoặc rối loạn giấc ngủ.

Rối loạn thần kinh: Buồn ngủ, ngất.

Rối loạn tim: Đánh trống ngực, tim đập nhanh.

Rối loạn mạch máu: Viêm mạch máu.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Co thắt phế quản.

Rối loạn tiêu hóa: Khô miệng.

Rối loạn da và mô dưới da: Phù mạch ở mặt, đầu chi, môi, lưỡi, thanh môn và/hoặc thanh quản, mày đay, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, dạng pemphigus, tăng tiết mồ hôi.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Đau khớp, đau cơ.

Rối loạn thận và tiết niệu: Suy thận.

Rối loạn hệ thống sinh sản: Rối loạn cương dương.

Rối loạn tổng quát: Đau ngực, mệt mỏi, phù ngoại vi, sốt.

Xét nghiệm: Tăng urê huyết và creatinin huyết.

Khác: Té ngã.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Rối loạn da và mô dưới da: Bệnh vẩy nến trầm trọng.

Xét nghiệm: Tăng bilirubin huyết, tăng men gan.

Rất hiếm gặp, ADR < 1/10000

Rối loạn máu và bạch huyết: Giảm hemoglobin và hematocrit, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu/giảm bạch cầu trung tính, và các trường hợp mất bạch cầu hạt, giảm toàn thể huyết cầu.

Rối loạn hệ thần kinh: Nhầm lẫn.

Rối loạn tim: Loạn nhịp tim, đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim, có thể là do hạ huyết áp quá mức ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Rối loạn mạch máu: Đột quỵ, có thể là do hạ huyết áp quá mức ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Bệnh viêm phổi do bạch cầu ái toan (eosinophilic pneumonia), viêm mũi.

Rối loạn tiêu hóa: Viêm tụy.

Rối loạn gan mật: Viêm gan, thoái hóa tế bào hoặc ứ mật.

Rối loạn da và mô dưới da: Hồng ban đa dạng.

Rối loạn thận và tiết niệu: Suy thận cấp.

Quá liều và cách xử trí:

Biểu hiện quá liều: Liên quan với tụt huyết áp.

Xử trí: Rửa dạ dày và lập ngay một đường truyền tĩnh mạch để truyền dung dịch muối đẳng trương. Perindopril có thể thẩm phân được (70 ml/phút).

Đặc tính dược lực học:

Perindopril là một thuốc ức chế enzym chuyển đổi angiotensin (ACE: Angiotensin Converting Enzyme), tác dụng thông qua hoạt tính của chất chuyển hoá perindoprilat. Perindopril ngăn cản angiotensin I chuyển thành angiotensin II, là một chất co mạch mạnh và thúc đẩy tế bào cơ trơn mạch máu và cơ tim tăng trưởng. Thuốc cũng làm giảm aldosteron huyết thanh nên làm giảm giữ natri trong cơ thể, làm giảm phân huỷ bradykinin, một chất giãn mạch mạnh và có thể làm thay đổi chuyển hoá chất prostanoid và ức chế hệ thần kinh giao cảm.

Ở người tăng huyết áp, perindopril làm giảm huyết áp bằng cách làm giảm sức cản ngoại vi toàn thân, kèm theo tăng nhẹ hoặc không tần số tim đập, lưu lượng tâm thu hoặc lưu lượng tim. Thuốc thường gây giãn động mạch và có thể cả tĩnh mạch.

Hạ huyết áp thế đứng và nhịp tim nhanh ít khi xảy ra, nhưng thường xảy ra ở người giảm natri máu hay giảm thể tích máu. Huyết áp trở lại bình thường trong vòng 1 tháng và vẫn ổn định không vượt quá tác dụng điều trị khi điều trị lâu dài. Ngừng điều trị không gây hiện tượng dội ngược. Tác dụng được duy trì suốt 24 giờ khi uống liều 1 lần. Giãn mạch và phục hồi tính đàn hồi của động mạch lớn đã được khẳng định kèm theo giảm phì đại thất trái.

Dùng thêm thuốc lợi tiểu sẽ tăng tối đa tác dụng hạ áp.

Ở người suy tim sung huyết, perindopril làm giảm phì đại thất trái và tình trạng thừa collagen dưới nội tâm mạc, phục hồi đặc tính isoenzym của myosin và giảm sự xuất hiện loạn nhịp tái tưới máu. Perindopril giảm tải cho tim (cả tiền và hậu tải). Perindopril làm giảm áp lực đổ đầy thất phải và trái, giảm sức cản ngoại biên toàn thân, giảm nhẹ tần số tim, tăng cung lượng tim. Với liều được khuyến cáo, huyết áp không thay đổi rõ khi dùng liều đầu tiên cũng như lâu dài. Điều trị thuốc dài hạn không làm thay đổi chức năng thận hoặc kali máu. Thuốc không làm thay đổi dung nạp glucose, nồng độ acid uric hoặc cholesterol trong máu.

Ở bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính (đau thắt ngực ổn định) chưa có dấu hiệu lâm sàng của suy tim, thử nghiệm lâm sàng cho thấy sử dụng perindopril làm giảm được nguy cơ gặp các biến cố tim mạch trên các bệnh nhân này.

Đặc tính dược động học:

Sau khi uống, perindopril được hấp thu nhanh (đạt nồng độ đỉnh trong 1 giờ) và chuyển hóa mạnh, chủ yếu ở gan thành perindoprilat có hoạt tính và một số chất chuyển hóa khác không có hoạt tính bao gồm các glucuronid (sinh khả dụng: 65 – 70%). Nửa đời thải trừ của perindopril trong huyết tương là 1 giờ. Khoảng 20% được biến đổi sinh học thành perindoprilat. Nồng độ đỉnh perindoprilat trong huyết tương đạt được sau 3 – 4 giờ.

Thức ăn làm giảm sự biến đổi sinh học thành perindoprilat và do đó giảm sinh khả dụng, vì vậy phải uống thuốc một lần vào buổi sáng trước khi ăn. Thể tích phân bố của perindoprilat tự do xấp xỉ 0,2 lít/kg. Thuốc ít gắn với protein, dưới 30%, nhưng phụ thuộc nồng độ. Perindoprilat được thải trừ trong nước tiểu và thời gian bán thải phần thuốc tự do vào khoảng 3 đến 5 giờ.

Sự phân ly perindoprilat gắn với enzym chuyển đổi angiotensin tạo ra thời gian bán thải hiệu dụng là 25 giờ để đạt được trạng thái ổn định trong 4 ngày. Không thấy hiện tượng tích lũy perindopril sau khi dùng liều lặp lại. Ở người cao tuổi, người suy tim sung huyết và người bệnh suy thận, perindoprilat thải trừ chậm hơn. Việc chỉnh liều cần dựa vào độ thanh thải creatinin. Độ thanh thải thẩm phân của perindoprilat là 70 ml/phút.

Dược động học của perindopril thay đổi ở người bị xơ gan: Thanh thải thuốc mẹ ở gan bị giảm một nửa. Tuy vậy, lượng perindoprilat tạo thành không giảm, và do đó không cần phải điều chỉnh liều.