AUCARDIL®12,5

Chỉ định:

Tăng huyết áp: Có thể dùng carvedilol một mình hoặc kết hợp với thuốc khác, đặc biệt với thuốc lợi tiểu loại thiazid.

Liệu pháp kết hợp trong điều trị suy tim: Carvedilol được dùng kết hợp với digoxin, thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin để điều trị suy tim sung huyết vừa đến nặng do thiếu máu cục bộ hoặc bệnh cơ tim, để giảm tiến triển của bệnh.

Đau thắt ngực ổn định.

Điều trị rối loạn chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân đã ổn định trên lâm sàng.

Cách dùng:

Aucardil 12,5 được uống 1 lần/ngày. Với chỉ định dùng liều khởi đầu 3,125 mg, có thể bẻ viên làm bốn. Thuốc được uống với lượng đủ nước, không được nhai, nghiền hoặc hòa tan vào nước. Để hạn chế nguy cơ tụt huyết áp thế đứng, carvedilol được khuyến cáo uống cùng với thức ăn. Ngoài ra, biểu hiện giãn mạch ở người bệnh dùng đồng thời thuốc ức chế enzym chuyển có thể giảm bằng cách dùng carvedilol 2 giờ trước khi dùng thuốc ức chế enzym chuyển.

Liều dùng:

Tăng huyết áp:

Liều khởi đầu là 12,5 mg x 1 lần/ngày, sau 2 ngày tăng lên 25 mg x 1 lần/ngày.

Hoặc liều khởi đầu 6,25 mg x 2 lần/ngày, sau 1 đến 2 tuần tăng lên 12,5 mg x 2 lần/ngày.
Nếu cần, liều có thể tăng thêm, cách nhau ít nhất 2 tuần, cho tới tối đa 50 mg x 1 lần/ngày, hoặc chia làm nhiều liều.

Ðối với người cao tuổi: Liều 12,5 mg x 1 lần/ngày có thể có hiệu quả.

Đau thắt ngực:

Liều khởi đầu 12,5 mg x 2 lần/ngày, sau 2 ngày tăng đến 25 mg x 2 lần/ngày.

Liệu pháp kết hợp trong điều trị suy tim:

Trước khi bắt đầu liệu pháp carvedilol cho suy tim sung huyết, người bệnh phải được điều trị suy tim với phác đồ chuẩn gồm glycosid trợ tim, thuốc lợi tiểu, và/hoặc thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, phải được ổn định với liều các thuốc đó.

Uống 3,125 mg x 2 lần/ngày trong 2 tuần.

Nếu dung nạp, liều có thể tăng tới 6,25 mg x 2 lần/ngày.

Có thể tăng liều dần dần sau khoảng cách 2 tuần và tối đa không vượt quá 25 mg x 2 lần/ngày đối với bệnh nhân cân nặng dưới 85 kg hoặc suy tim nặng hoặc 50 mg x 2 lần/ngày đối với bệnh nhân cân nặng trên 85 kg hoặc suy tim nhẹ và trung bình.

Điều trị rối loạn chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân đã ổn định trên lâm sàng:

Liều khởi đầu 6,25 mg x 2 lần/ngày, sau 3 – 10 ngày có thể tăng lên 12,5 mg x 2 lần/ngày và liều cuối cùng có thể dùng 25 mg x 2 lần/ngày.

Nguy cơ suy tim mất bù và/hoặc giảm huyết áp nặng cao nhất trong 30 ngày đầu điều trị.

Chống chỉ định:

Mẫn cảm với carvedilol hoặc bất cứ tá dược nào của thuốc.

Suy tim độ IV theo phân loại suy tim của NYHA có ứ dịch rõ hoặc tăng gánh cần điều trị với thuốc tăng sức co bóp cơ tim theo đường tĩnh mạch.

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có tắc nghẽn phế quản.

Rối loạn chức năng gan có ý nghĩa lâm sàng.

Hen phế quản.

Block nhĩ – thất độ II hoặc độ III (trừ khi có đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn).

Nhịp tim chậm thể nặng (< 50 bpm).

Hội chứng nút xoang bệnh (bao gồm block xoang nhĩ).

Sốc tim.

Hạ huyết áp nặng (huyết áp tâm thu dưới 85 mmHg).

Đau thắt ngực Prinzmetal.

U tủy thượng thận chưa điều trị.

Nhiễm toan chuyển hóa.

Rối loạn tuần hoàn động mạch ngoại biên nghiêm trọng.

Điều trị tiêm tĩnh mạch cùng lúc với verapamil hoặc diltiazem.

Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi dùng thuốc:

Phải sử dụng thận trọng carvedilol ở người bệnh suy tim sung huyết điều trị với digitalin, thuốc lợi tiểu, hoặc thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin vì hiệp đồng tác dụng gây tụt huyết áp hoặc/và dẫn truyền nhĩ – thất có thể bị chậm lại.

Phải sử dụng thận trọng ở người bệnh có đái tháo đường không hoặc khó kiểm soát, vì thuốc chẹn thụ thể beta có thể che lấp triệu chứng giảm glucose huyết.

Phải ngừng điều trị khi thấy xuất hiện dấu hiệu thương tổn gan.

Phải sử dụng thận trọng ở người có bệnh động mạch ngoại biên, người bệnh gây mê, người có hội chứng nhiễm độc giáp.

Phải sử dụng thận trọng cho người có bệnh co thắt phế quản.

Nếu người bệnh không dung nạp các thuốc chống tăng huyết áp khác, có thể dùng thận trọng liều rất nhỏ carvedilol cho người tăng huyết áp có bệnh phổi tắt nghẽn mạn tính.

Tránh ngừng thuốc đột ngột, phải ngừng thuốc trong thời gian 1 – 2 tuần.

Phải cân nhắc nguy cơ loạn nhịp tim, nếu dùng carvedilol đồng thời với ngửi thuốc mê. Phải cân nhắc nguy cơ nếu kết hợp carvedilol với thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I.

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu lực của carvedilol ở trẻ em.

Thuốc này có chứa lactose. Bệnh nhân mắc các rối loạn chuyển hóa di truyền hiếm gặp về dung nạp galactose, chứng thiếu hụt lactase Lapp hoặc rối loạn hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng thuốc này.

Các khuyến cáo dùng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Phụ nữ có thai:

Chưa có kinh nghiệm lâm sàng đầy đủ đối với carvedilol trên phụ nữ mang thai.

Các nghiên cứu trên động vật về tác động đối với thai kỳ, sự phát triển của phôi/thai, sự phát triển khi sinh đẻ và sau sinh không đầy đủ. Những nguy cơ tiềm ẩn cho con người chưa được biết.

Không nên dùng carvedilol trong thời gian mang thai trừ khi lợi ích mong đợi lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra. Việc điều trị nên được dừng lại 2 – 3 ngày trước ngày sinh dự kiến. Nếu không thể thực hiện điều này, trẻ sơ sinh phải được theo dõi trong 2 – 3 ngày đầu tiên sau khi sinh.

Các thuốc chẹn beta làm giảm tưới máu nhau thai, có thể dẫn đến thai nhi tử vong trong tử cung, và sinh non hoặc sinh sớm. Ngoài ra, các tác dụng phụ (đặc biệt là hạ đường huyết và nhịp tim chậm) có thể xảy ra ở thai nhi và trẻ sơ sinh. Có thể tăng nguy cơ biến chứng tim và phổi ở trẻ sơ sinh trong giai đoạn hậu sản. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy bằng chứng rõ ràng về khả năng sinh quái thai của carvedilol.

Phụ nữ cho con bú:

Carvedilol có thể bài tiết vào sữa mẹ. Tuy chưa thấy nguy cơ tác dụng không mong muốn ở trẻ bú mẹ nhưng để đề phòng các tác dụng này có thể xảy ra, người đang cho con bú không nên dùng carvedilol hoặc đang dùng thuốc thì ngừng cho con bú.

Tác động của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc:

Thận trọng khi sử dụng thuốc này trong khi lái xe hoặc vận hành máy móc vì thuốc có thể gây chóng mặt, nhức đầu và mệt mỏi.

Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác:

Các thuốc chống loạn nhịp:

Đã có báo cáo về các trường hợp rối loạn dẫn truyền riêng biệt (hiếm khi huyết động học bị tổn thương), nếu uống carvedilol và uống diltiazem, verapamil và/hoặc amiodaron được dùng đồng thời. Cũng như các thuốc chẹn beta khác, ECG và huyết áp nên được theo dõi chặt chẽ khi dùng đồng thời các chất chẹn kênh calci kiểu verapamil và diltiazem do nguy cơ rối loạn dẫn truyền nhĩ thất hoặc nguy cơ suy tim (tác động hiệp đồng). Theo dõi chặt chẽ nên được thực hiện trong trường hợp dùng đồng thời carvedilol và liệu pháp amiodaron (đường uống) hoặc thuốc chống loạn nhịp nhóm I. Chậm nhịp tim, ngừng tim và rung thất được báo cáo ngay sau khi bắt đầu điều trị với thuốc chẹn beta ở bệnh nhân dùng amiodaron. Có nguy cơ suy tim trong trường hợp điều trị theo đường tĩnh mạch đồng thời thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia hoặc Ic.

Điều trị đồng thời với reserpin, guanethidin, methyldopa, guanfacin và chất ức chế monoamine oxidase (trừ chất ức chế MAO-B) có thể làm nhịp tim giảm thêm và hạ huyết áp. Cần theo dõi các dấu hiệu sinh tồn.

Thuốc thuộc nhóm dihydropyridin:

Việc sử dụng các thuốc nhóm dihydropyridin và carvedilol cần được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ vì suy tim và hạ huyết áp nặng đã được báo cáo.

Các nitrat:

Tác dụng hạ huyết áp tăng lên.

Các glycosid tim:

Sự gia tăng nồng độ digoxin ở trạng thái ổn định khoảng 16% và số digitoxin khoảng 13% đã được thấy ở những bệnh nhân tăng huyết áp liên quan đến việc sử dụng đồng thời carvedilol và digoxin. Cần giám sát nồng độ digoxin trong huyết tương khi bắt đầu, ngưng hoặc điều chỉnh việc điều trị bằng carvedilol.

Các thuốc hạ huyết áp khác:

Carvedilol có thể làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác (ví dụ thuốc đối kháng thụ thể α1) và các thuốc có tác dụng phụ làm hạ huyết áp như các barbiturat, phenothiazin, thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc làm giãn mạch và rượu khi dùng cùng lúc.

Cyclosporin:

Sự gia tăng vừa phải nồng độ đáy trung bình của cyclosporin đã được ghi nhận sau khi bắt đầu điều trị bằng carvedilol ở 21 bệnh nhân ghép thận bị thải ghép mạch máu mạn tính. Ở khoảng 30% bệnh nhân, liều cyclosporin phải được giảm để duy trì nồng độ cyclosporin trong khoảng điều trị, trong khi ở những người còn lại không cần điều chỉnh. Trung bình, liều cyclosporin được giảm khoảng 20% ở những bệnh nhân này. Do sự thay đổi rộng giữa các cá nhân trong việc điều chỉnh liều được yêu cầu, khuyến cáo nên theo dõi chặt chẽ nồng độ cyclosporin sau khi bắt đầu điều trị với carvedilol và liều cyclosporin được điều chỉnh thích hợp.

Thuốc trị tiểu đường bao gồm insulin:

Tác dụng hạ đường huyết của insulin và các thuốc uống trị tiểu đường có thể được tăng cường. Triệu chứng hạ đường huyết có thể bị che lấp. Ở những bệnh nhân tiểu đường, cần thiết phải theo dõi thường xuyên nồng độ đường huyết.

Clonidin:

Khi phải ngưng điều trị carvedilol cùng với clonidin, nên ngưng carvedilol trước vài ngày trước khi giảm dần dần liều clonidin.

Thuốc gây mê dạng hít:

Cần thận trọng trong trường hợp gây mê do tác dụng hiệp đồng, giảm co bóp cơ tim và hạ huyết áp của carvedilol và một số thuốc gây mê.

Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), estrogen và corticosteroid:

Tác dụng hạ huyết áp của carvedilol bị giảm do giữ nước và natri.

Các thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế các enzym cytochrom P₄₅₀:

Các bệnh nhân dùng thuốc gây cảm ứng (ví dụ: Rifampicin và các barbiturat) hoặc ức chế (ví dụ: Cimetidin, ketoconazol, fluoxetin, haloperidol, verapamil, erythromycin) các enzym cytochrom P₄₅₀ phải được theo dõi chặt chẽ trong lúc điều trị đồng thời với carvedilol vì nồng độ carvedilol trong huyết thanh có thể giảm do tác động của chất gây cảm ứng và tăng do chất ức chế enzym.

Rifampicin làm giảm nồng độ trong huyết tương của carvedilol khoảng 70%. Cimetidin làm tăng AUC khoảng 30% không gây thay đổi Cmax. Cần thận trọng đối với các bệnh nhân đang dùng các thuốc gây cảm ứng enzym oxy hóa đa chức năng ví dụ rifampicin, vì nồng độ trong huyết thanh của carvedilol có thể giảm, hoặc các thuốc ức chế enzym oxy hóa đa chức năng ví dụ cimetidin, vì nồng độ trong huyết thanh có thể tăng. Tuy nhiên, căn cứ vào tác động tương đối nhỏ của cimetidin trên nồng độ carvedilol, khả năng có tương tác quan trọng về lâm sàng rất nhỏ.

Các thuốc giống giao cảm với tác dụng giống cả alpha và beta:

Nguy cơ tăng huyết áp và nhịp tim chậm quá mức.

Ergotamin:

Tăng co mạch.

Thuốc ức chế thần kinh cơ:

Tăng ức chế thần kinh cơ.

Tác dụng không mong muốn:

Phần lớn tác dụng không mong muốn có tính chất tạm thời và hết sau một thời gian. Đa số tác dụng này xảy ra khi bắt đầu điều trị. Tác dụng không mong muốn liên quan chủ yếu với cơ chế tác dụng dược lý và với liều. Thường gặp nhất là chóng mặt (khoảng 10%) và nhức đầu (khoảng 5%).

Thường gặp, ADR > 1/100:

Toàn thân: Nhức đầu, đau cơ, mệt mỏi, khó thở.

Tuần hoàn: Chóng mặt, hạ huyết áp tư thế.

Tiêu hóa: Buồn nôn.

Ít gặp, 1/100 > ADR > 1/1000:

Tuần hoàn: Nhịp tim chậm.

Tiêu hóa: Tiêu chảy, đau bụng.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000:

Máu: Tăng tiểu cầu, giảm bạch cầu.

Tuần hoàn: Kém điều hòa tuần hoàn ngoại biên, ngất.

Thần kinh trung ương: Trầm cảm, rối loạn giấc ngủ, dị cảm.

Tiêu hóa: Nôn, táo bón.

Da: Mày đay, ngứa, vảy nến.

Gan: Tăng transaminase gan.

Mắt: Giảm tiết nước mắt, kích ứng.

Hô hấp: Ngạt mũi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

Có thể giảm thiểu nguy cơ chậm nhịp tim và tác dụng không mong muốn khác bằng cách bắt đầu điều trị với liều thấp, rồi tăng dần liều, theo dõi cẩn thận số đo huyết áp tâm trương và tần số tim, và uống carvedilol cùng thức ăn.

Cần giảm liều nếu tần số mạch giảm xuống dưới 55 chu kỳ mỗi phút. Tránh ngừng thuốc đột ngột.

Người bệnh phải tránh đứng lên đột ngột hoặc đứng yên trong thời gian dài; cần nằm nghỉ nếu thấy chóng mặt hoặc lả đi, và hỏi ý kiến thầy thuốc về giảm liều.

Thông báo cho bác sỹ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Quá liều và cách xử trí:

Triệu chứng:

Quá liều carvedilol thường gây ra tụt huyết áp, chậm nhịp tim, suy tim, sốc tim, ngừng tim. Ngoài ra thuốc còn có thể gây ra co thắt phế quản, nôn, lú lẫn, động kinh toàn thể.

Xử trí:

• Khi có các triệu chứng quá liều bệnh nhân cần phải được nằm đầu thấp và đưa vào khu cấp cứu. Trước hết bệnh nhân phải được rửa dạ dày, sau đó tùy vào dấu hiệu quá liều sẽ tiến hành các bước sau:
• Nếu nhịp tim rất chậm: Tiêm tĩnh mạch atropin 2 mg.
• Hỗ trợ chức năng tim: Tiêm tĩnh mạch glucagon 5 mg nhanh trong 30 giây, tiếp theo dùng dobutamin hoặc isoprenalin hoặc adrenalin dựa trên cân nặng của bệnh nhân.
• Nếu nhịp chậm không đáp ứng với thuốc cần phải đặt máy tạo nhịp tạm thời cho bệnh nhân.
• Trường hợp xuất hiện dấu hiệu co thắt phế quản cần tiêm tĩnh mạch aminophyllin.
• Nếu xuất hiện dấu hiệu động kinh, tiêm tĩnh mạch chậm diazepam hoặc clonazepam.
• Trường hợp quá liều có dấu hiệu sốc tim nặng, cần tiếp tục duy trì phác đồ trên trong vòng 7 đến 10 giờ.

Các đặc tính dược lực học:

Carvedilol là một hỗn hợp racemic có tác dụng giãn mạch do chẹn không chọn lọc thụ thể beta – adrenergic nhưng có tác dụng chẹn chọn lọc a₁ – adrenergic và ở liều cao còn có tác dụng chẹn kênh calci.

Carvedilol không có hoạt tính giao cảm nội tại nhưng có tác dụng vững bền màng tế bào yếu. Ngoài ra, carvedilol còn có tác dụng chống oxy hóa.

Nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh khi dùng kết hợp thuốc chẹn thụ thể a₁ và beta làm tần số tim hơi giảm hoặc không thay đổi khi nghỉ ngơi, duy trì phân số tống máu và lưu lượng máu ở thận và ngoại biên.

Các đặc tính dược động học:

Hấp thu:

Carvedilol hấp thu không hoàn toàn ở đường tiêu hóa và bị chuyển hóa mạnh lần đầu qua gan nên khả dụng sinh học tuyệt đối dao động 20 – 25%.

Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau khi uống khoảng 1 – 2 giờ. Nồng độ trong huyết tương tăng tuyến tính với liều, trong phạm vi liều khuyên dùng. Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng hoặc nồng độ tối đa trong huyết thanh, mặc dù thời gian cần thiết để đạt đến nồng độ tối đa trong huyết thanh bị kéo dài.

Phân bố:

Thể tích phân bố khoảng 2 lít/kg. Trong máu thuốc gắn vào protein khoảng 98%.

Chuyển hóa:

Thuốc được chuyển hóa mạnh ở gan thông qua CYP2D6 và CYP2C9.

Ba chất chuyển hóa đều có hoạt tính chẹn thụ thể beta, nhưng do nồng độ các chất này ở trong máu thấp và tác dụng giãn mạch yếu nên không góp phần đáng kể vào tác dụng của thuốc.

Thải trừ:

Thời gian bán thải của carvedilol là 6 – 10 giờ sau khi uống.

Độ thanh thải huyết tương bình thường khoảng 590 ml/phút.

Các chất chuyển hóa thải trừ chủ yếu qua gan và chỉ khoảng 15% liều uống được thải trừ qua thận. Do vậy không cần chỉnh liều ở người suy thận.